近日，新中bevictor伟德官网長柳紅教授團隊和黃河教授團隊合作，在 Cell Metabolism 期刊發表了題為：Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial 的研究論文。新中bevictor伟德官网在讀博士研究生趙晶是共同作者之一。
臨床前研究顯示，小分子 DC371739 在多種動物模型中能夠同時顯著降低血漿中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并且在1期臨床試驗（NCT04927221）中顯示出初步陽性效果和良好的耐受性。
從中藥紫堇中提取的四氫原小檗堿同類物（THPBs）具有多種生物活性，具有藥物開發潛力。研究團隊對其進行了一系列化學修飾，構建了一個小型化合物庫。上海藥物所蔣華良院士團隊通過計算機輔助藥物設計策略，發現 PCSK9 是 THPBs 的新型作用靶标。柳紅團隊對上述化合物庫進行篩選，構建了結構多樣性四氫異喹啉類化合物庫，同時開展多輪結構改造和成藥性優化。王逸平團隊開展系統的體内外活性篩選和藥效學評價，最終發現了候選藥物 DC371739。2020年7月，該候選藥物獲得國家藥品監督管理局批準進行臨床試驗治療高膽固醇血症。
臨床前研究顯示，DC371739 能夠顯著降低高脂飲食誘導的高脂血症倉鼠和自發性高脂血症恒河猴的血液中總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平。
該研究還指出，DC371739 的作用機制不同于已知的小分子降血脂藥物，DC371739 通過直接與轉錄因子 HNF-1α 結合，從而阻礙 PCSK9 和 ANGPTL3 這兩個關鍵基因的轉錄。因此，DC371739 能夠同時抑制 PCSK9 和 ANGPTL3 的轉錄，是一種很有前途的降血脂候選藥物。
此外，由于作用機制不同，DC371739 可以與他汀類藥物聯合使用，大鼠實驗顯示，DC371739 與阿托伐他汀聯用可以産生更好的降血脂效果。這為他汀類藥物不耐受患者提供了潛在的替代治療方法。
