近日，bevictor伟德官网、江蘇省中藥資源産業化過程協同創新中心趙明、段金廒教授團隊在國際知名學術期刊Pharmacological Research（中科院醫學二區，IF: 7.658）和Computational and Structural Biotechnology Journal（中科院生物二區，IF: 7.271）在線發表最新研究成果。
胰腺癌是威脅人類健康的惡性腫瘤之一，目前病因和發生機制仍未完全清楚，臨床藥物選擇有限，且耐藥多發。深入了解其發病機制，尋找潛在的治療靶點，發現有效的治療藥物具有重要意義，也是亟待解決的科學問題。
中藥鴉膽子Bruceae Fructus是苦木科植物鴉膽子Brucea javanica（L.）Merr.的幹燥成熟果實，性味苦寒，有小毒，可清熱解毒，截瘧，止痢，外用腐蝕贅疣。繼與合作者首次發現鴉膽子及其苦木素類成分的抗胰腺癌活性後，趙明、段金廒教授團隊進一步發現了鴉膽子抗胰腺癌高活性苦木素類成分bruceine A （IC50 30 nM，0.5 mg/kg 劑量下與抗胰腺癌一線藥物吉西他濱（25 mg/kg）抑瘤效果相當，有效劑量下安全），并以其為分子探針部分揭示了鴉膽子抗胰腺癌作用機制。
（1）研究發現bruceine A可影響胰腺癌細胞能量代謝。研究揭示了6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶4（PFKFB4）在胰腺癌細胞增殖中的作用，明确了PFKFB4在胰腺癌Warburg效應中的作用，确認了GSK3β是PFKFB4的下遊蛋白，闡明了bruceine A可以通過PFKFB4/GSK3β信号抑制胰腺癌Warburg效應，進而阻滞細胞周期，誘導細胞凋亡，發揮抗胰腺癌作用。
在有氧條件下，腫瘤細胞仍然主要依靠糖酵解提供能量，該現象被稱為Warburg效應。大多數胰腺癌具有Warburg效應表型，吉西他濱耐藥的胰腺癌細胞也表現出Warburg效應增強。PFKFB4是調控Warburg效應的關鍵酶之一，通過合成、分解F-2,6-BP而發揮重要作用，但在胰腺癌中鮮有研究。Nature期刊（2018）曾報道PFKFB4作為一種分子支點可通過刺激SRC-3促進乳腺癌将糖代謝和轉錄激活結合，提示PFKFB4可能是開發抗腫瘤藥物的一個有效分子靶标。
Figure 1. Bruceine A induces cell growth inhibition and apoptosis through PFKFB4/GSK3β signaling in pancreatic cancer
（2）研究确認了bruceine A可激活p38 MAPK的磷酸化，誘導胰腺癌細胞凋亡。磷酸化蛋白質組學、蛋白免疫印迹和分子間相互作用研究，證實了bruceine A對 p38 MAPK磷酸化激活以及兩者間較強的相互作用；分子模拟解析了bruceine A與p38 MAPK磷酸化活性區域相互作用的氨基酸位點，探讨了鴉膽子苦木素類成分活性差異結構特征相關性。p38 MAPK磷酸化激活是臨床抗胰腺癌一線藥物吉西他濱誘導胰腺癌細胞凋亡的重要作用機制之一。臨床胰腺癌組織樣本研究顯示，p38 MAPK高表達與病人存活期呈正相關，可以作為臨床胰腺癌治療效果的生物标記。
Figure 2. A novel p38α MAPK activator bruceine A exhibits potent anti-pancreatic cancer activity
趙明、段金廒教授團隊的上述研究發現，為胰腺癌治療先導物發現及治療策略提供了新思路，為中藥鴉膽子資源利用價值新發現及高值化資源利用提供了潛在理論和技術支撐。
bevictor伟德官网博士研究生張鵬飛、陸彩以及中醫學院陶偉偉副教授、醫學院樊璐講師為該研究做出了突出貢獻。該研究獲得國家自然科學基金面上項目（No. 81773876，81403041），江蘇省研究生科研與實踐創新計劃（KYCX19_1255，KYCX20_1495）和江蘇省自然科學基金面上項目（BK20191413）等項目資助。
